Superior general

San Francisco no era partidario de la Inquisición y este tribunal no le veía con buenos ojos, por lo que Felipe II tuvo que escuchar más de una vez las calumnias que los envidiosos levantaban contra el santo duque. Éste permaneció en Portugal hasta 1561, cuando el Papa Pío IV le llamó a Roma a instancias del P. Laínez, general de los jesuitas.

En Roma se le acogió cordialmente. Entre los que asistían regularmente a sus sermones se contaban el cardenal Carlos Borromeo y el cardenal Ghislieri, quien más tarde fue Papa con el nombre de Pío V. Ahí se interiorizó más de los asuntos de la Compañía y empezó a desempeñar cargos de importancia. En 1566, a la muerte del P. Laínez, fue elegido general, cargo que ejerció hasta su muerte.

Durante los siete años que desempeñó ese oficio, dio tal ímpetu a su orden en todo el mundo, que puede llamársele el segundo fundador. El celo con que propagó las misiones y la evangelización del mundo pagano inmortalizó su nombre. Y no se mostró menos diligente en la distribución de sus súbditos en Europa para colaborar a la reforma de las costumbres. Su primer cuidado fue establecer un noviciado regular en Roma y ordenar que se hiciese otro tanto en las diferentes provincias.

Durante su primera visita a la Ciudad Eterna, quince años antes, se había interesado mucho en el proyecto de fundación del Colegio Romano y había regalado una generosa suma para ponerlo en práctica. Como general de la Compañía, se ocupó personalmente de dirigir el Colegio y de precisar el programa de estudios. Prácticamente fue él, quien fundó el Colegio Romano, aunque siempre rehusó el título de fundador, que se da ordinariamente a Gregorio XIII, quien lo restableció con el nombre de Universidad Gregoriana.

San Francisco construyó la iglesia de San Andrés del Quirinal y fundó el noviciado en la residencia contigua; además, empezó a construir el Gesu y amplió el Colegio Germánico, en el que se preparaban los misioneros destinados a predicar en aquellas regiones del norte de Europa en las que el protestantismo había hecho estragos.

San Pío V tenía mucha confianza en la Compañía de Jesús y gran admiración por su general, de suerte que San Francisco de Borja podía moverse con gran libertad. A él se debe la extensión de la Compañía de Jesús más allá de los Alpes, así como el establecimiento de la provincia de Polonia. Valiéndose de su influencia en la corte de Francia, consiguió que los jesuitas fuesen bien recibidos en ese país y fundasen varios colegios. Por otra parte reformó las misiones de la India, las del Extremo Oriente y dio comienzo a las misiones de América.

Entre su obra legislativa hay que contar una nueva edición de las reglas de la Compañía y una serie de directivas para los jesuitas dedicados a trabajos particulares. A pesar del extraordinario trabajo que desempeñó durante sus siete años de generalato, jamás se desvió un ápice de la meta que se había fijado, ni descuidó su vida interior.

Un siglo más tarde escribió el P. Verjus: "Se puede decir con verdad que la Compañía debe a San Francisco de Borja su forma característica y su perfección. San Ignacio de Loyola proyectó el edificio y echó los cimientos; el P. Laínez construyó los muros; San Francisco de Borja techó el edificio y arregló el interior y, de esta suerte, concluyó la gran obra que Dios había revelado a San Ignacio".

No obstante sus muchas ocupaciones, San Francisco encontraba tiempo todavía para encargarse de otros asuntos. Por ejemplo, cuando la peste causó estragos en Roma,1566, el santo reunió limosnas para asistir a los pobres y envió a sus súbditos, por parejas, a cuidar a los enfermos de la ciudad, no obstante el peligro al que los exponía. Se le ofreció el cargo de cardenal y tenía posibilidades de llegar a ser Papa, pero no lo aceptó.

En 1571, el Papa envió al cardenal Bonelli con una embajada a España, Portugal y Francia, y San Francisco de Borja le acompañó. Aunque la embajada fue un fracaso desde el punto de vista político, constituyó un triunfo personal de Francisco. En todas partes se reunían multitudes para "ver al santo duque" y oírle predicar; Felipe II, olvidando las antiguas animosidades, le recibió tan cordialmente como sus súbditos.

Pero la fatiga del viaje apresuró el fin de San Francisco. Su primo el duque Alfonso, alarmado por el estado de su salud, le envió desde Ferrara a Roma en una litera. Sólo le quedaban ya dos días de vida. Por intermedio de su hermano Tomás, San Francisco envió sus bendiciones a cada uno de sus hijos y nietos y, a medida que su hermano le repetía los nombres de cada uno, oraba por ellos.

Tenía una profunda devoción a la Eucaristía y a la Virgen Santísima. Gravemente enfermo, cuando solo le quedaban dos días de vida, quiso visitar el Santuario Mariano de Loreto.

Cuando el santo perdió el habla, un pintor entró a retratarle. Al ver al pintor, San Francisco manifestó su desaprobación con la mirada y el gesto y no se dejó pintar. Murió a la media noche del 30 de septiembre de 1572. Según la expresión del P. Brodrick fue "uno de los hombres más buenos, amables y nobles que había pisado nuestro pobre mundo."

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