La cristiandad había prosperado en la India durante la ausencia de Javier; pero también se habían multiplicado las dificultades y los abusos, tanto entre los misioneros como entre las autoridades portuguesas, y todo ello necesitaba urgentemente la atención del santo. Francisco Javier emprendió la tarea con tanta caridad como firmeza. Cuatro meses después, el 25 de abril de 1552, se embarcó nuevamente, llevando por compañeros a un sacerdote y un estudiante jesuitas, un criado indio y un joven chino que hubiera sido su intérprete si no hubiese olvidado su lengua natal. En Malaca, el santo fue recibido por Diego Pereira, a quien el virrey de la India había nombrado embajador ante la corte de China.
San Francisco tuvo que hablar en Malaca sobre dicha embajada con Don Alvaro de Ataide, hijo de Vasco de Gama, que era el jefe en la marina de la región. Como Alvaro de Ataide era enemigo personal de Diego Pereira, se negó a dejar partir Pereira y a Francisco Javier, tanto en calidad de embajador como de comerciante. Ataide no se dejó convencer por los argumentos de Francisco Javier, ni siquiera cuando éste le mostró el breve de Paulo III por el que había sido nombrado nuncio apostólico. Por el hecho de oponer obstáculos a un nuncio pontificio, Ataide incurría en la excomunión. Finalmente, Ataide permitió que Francisco Javier partiese a la China. El santo envió al Japón al sacerdote jesuita y sólo conservó a su lado al joven chino, que se llamaba Antonio. Con su ayuda, esperaba poder introducirse furtivamente en China, que hasta entonces había sido inaccesible a los extranjeros. A fines de agosto de 1552, la expedición llegó a la isla desierta de Sancián (Shang-Chawan) que dista unos veinte kilómetros de la costa y está situada a cien kilómetros al sur de Hong Kong.