En medio de muchas dificultades e incomprensiones, Daniel Comboni intuye que la sociedad europea y la Iglesia deben tomarse más en serio la misión de África Central. Para lograrlo se dedica con todas sus fuerzas a la animación misionera por toda Europa, pidiendo ayudas espirituales y materiales para la misión africana tanto a reyes, obispos y señores como a la gente sencilla y pobre. Y funda una revista misionera, la primera en Italia, como instrumento de animación misionera.
Su inquebrantable confianza en el Señor y su amor a África llevan a Comboni a fundar en 1867 y en 1872 dos Institutos misioneros, masculino y femenino respectivamente; más tarde sus miembros se llamarán Misioneros Combonianos y Misioneras Combonianas.
Como teólogo del Obispo de Verona participa en el Concilio Vaticano I, consiguiendo que 70 obispos firmen una petición en favor de la evangelización de África Central (Postulatum pro Nigris Africæ Centralis).
El 2 de julio de 1877, Comboni es nombrado Vicario Apostólico de Africa Central y consagrado Obispo un mes más tarde. Este nombramiento confirma que sus ideas y sus acciones, que muchos consideran arriesgadas e incluso ilusorias, son eficaces para el anuncio del Evangelio y la liberación del continente africano.
Durante los años 1877-1878, Comboni sufre en el cuerpo y en el espíritu, junto con sus misioneros y misioneras, las consecuencias de una sequía sin precedentes en Sudán, que diezma la población local, agota al personal misionero y bloquea la actividad evangelizadora.