Muy pronto las circunstancias dieron un giro dramático cuando se desató una nueva persecución contra los cristianos. Nicolás, que ya había mostrado gran diligencia en el cuidado de las almas, terminaría apresado. El buen obispo permaneció en cautiverio por largo tiempo, hasta que la reforma del emperador Constantino entró en vigencia en Mira.
Favorecido por el Edicto de Milán, Nicolás pudo volver a la vida pública y retomar su misión pastoral. Lo hizo con igual celo y amor, enseñando y defendiendo la sana doctrina frente a las numerosas herejías que amenazaban a la comunidad cristiana.
"Gracias a las enseñanzas de Nicolás, la metrópolis de Mira fue la única que no se contaminó con la herejía arriana, la cual rechazó firmemente, como si fuese un veneno mortal", escribió haciendo referencia a él San Metodio, Arzobispo de Constantinopla.
Lamentablemente el arrianismo se había hecho muy popular y constituía un peligro para la enseñanza de las verdades elementales de la fe, ya que suponía la negación de la divinidad de Jesucristo.