Acabada la Primera Guerra Mundial, su obra cobró un impulso aún mayor, aumentando el número de escuelas, colegios y obras caritativas; al tiempo que nuevas necesidades se iban presentando. Por ejemplo, creó los “Pequeños Cottolengos”, instituciones dedicadas a la educación y promoción de los discapacitados o de personas con limitaciones severas (condiciones psíquicas o físicas). Generalmente nadie se preocupaba por esta gente. Sus familiares solían abandonarlos en las calles o dejarlos en las periferias de las grandes ciudades con la esperanza de que alguien los recogiera. A través de los Cottolengos Don Luis les dio un hogar, ayuda y protección. La denominación de estos centros de asistencia tiene su origen en el trabajo iniciado por San Giuseppe Benedetto Cottolengo, creador de las primeras ‘casitas’ para discapacitados.
Don Orione, por otro lado, impulsó la construcción de los santuarios de la Virgen de la Guardia en Tortona y de la Virgen de Caravaggio en Funo.
El santo también se las arregló para enviar expediciones misioneras a diversas partes del mundo, de las que él mismo fue partícipe. Estas misiones se realizaron a países de América Latina como Argentina, Brasil, Uruguay y Chile.
Don Luis gozó de la estima de los Papas San Pío X, Benedicto XV, Pío XI y Pío XII. Por su don de gentes, su amabilidad e inteligencia los mencionados pontífices, en distintos momentos, le encomendarían varias tareas específicas -misiones diplomáticas, resolución de conflictos, visitas pastorales, etc.- dentro y fuera de la Iglesia, a lo largo de décadas.